Rjava telesna maščoba in hujšanje

V telesu obstajata dve vrsti maščobnega tkiva: belo in rjavo. Medtem ko je belo maščobno tkivo povezano s shranjevanjem energije (in debelostjo), ima rjavo maščobno tkivo pomembno vlogo pri njenem odvajanju. Prve raziskave so sicer kazale, da rjavo maščobno tkivo pri odraslih ljudeh nima pomembnejše fiziološke vloge, vendar pa rezultati zadnjih študij tem predvidevanjem nasprotujejo; izkazalo se je, da je rjavo maščobno tkivo prisotno tudi pri odraslih in da se njegova aktivnost zmanjšuje s povečanjem količine belega maščobnega tkiva oz. debelostjo. Strokovnjaki v tem kontekstu preučujejo možnosti za terapevstko povečanje količine in aktivnosti rjavega maščobnega tkiva, skratka, iščejo učinkovito terapijo za hujšanje oz. zdravljenje debelosti.

Rjavo maščobno tkivo

Bele in rjave maščobne celice nastajajo iz mezenhimskih matičnih celic, vendar imajo, kot kaže, različni razvojni diferenciacijski poti. Ti dve poti, ki vodita do aktivacije izražanja peroksizom proliferator-aktiviranega receptorja-gama (PPAR-gama), ki je nujen za nastanek maščobnih celic, sta prikazani na spodnji sliki. Kot je razvidno iz slike, nastajajo mišične in celice rjavega maščobnega tkiva iz istih matičnih celic; na površini imajo miogenski faktor 5 (Myf5), medtem ko ga celice belega maščobnega tkiva nimajo.

Celice – in s tem tkivo – belega in rjavega maščobnega tkiva so zgrajene bistveno drugače, kar kaže na različne funkcije / vloge, ki jih imajo v telesu.

Pri večini sesalcev se rjava telesna maščoba nahaja v anatomsko diskretnih področjih, običajno v predelu pazduh in med lopaticama, v določenih pogojih, npr. po dolgotrajni izpostavljenosti mrazu ali drugi beta-adrenergični stimulaciji, pa se rjave maščobne celice lahko pojavijo tudi v belem maščobnem tkivu (več o tem drugem delu).

Funkcije rjavega maščobnega tkiva

Obstaja več prilagoditev na mraz in s tem povezanih mehanizmov temoregulacije. Eden od pomembnejših, ki spada med t.i. fakultativne mehanizme termoregulacije, je tudi tresenje, ki poveča proizvodnjo toplote, saj je dihanje v mišičnih celicah eksotermna reakcija (kemična reakcija pri kateri se sprošča toplota). Sesalci, pri katerih je mehanizem tresanja slabši oz. ne zadostuje termogenetskim potrebam (npr. pri živalih v hibernaciji, pri ljudeh pri novorojenčkih), morajo zato telesno toploto ohranjati na drugačen način; tu nastopi rjava telesna maščoba.

Toplota je normalen stranski produkt presnove in je odraz termodinamične neučinkovitosti presnovnih reakcij. Vendar pa je v rjavem maščobnem tkivu toplota glavni produkt presnovnih reakcij, kar je tudi primarna funkcija tega tkiva.

V mrzlem okolju tako lahko pri majhnih sesalcih in v odsotnosti tresenja z mrazom spodbujena termogeneza predstavlja okrog 12% bazalnega metabolizma. Nekatere raziskave so pokazale, da bi lahko imelo hranjenje podoben učinek (aktivacija rjavih maščobnih celic), kar se je vzelo kot dokaz pri oblikovanju raznih “presnovnih” diet, pri katerih naj bi zaradi hranjenja porabili več energije kot bi jo vnesli s hrano. Učinkovitost omenjenih “presnovnih” diet seveda ni bila dokazana, kljub temu pa to nakazuje na zanimivo vlogo rjavega maščobnega tkiva; poleg termoregulacijske vloge naj bi tako imelo tudi zaščitno vlogo proti debelosti / kopičenju telesne maščobe v pogojih energijskega izobilja oz. pozitivne energijske bilance. Ta hipoteza je seveda vprašljiva najmanj iz evolucijskega stališča.

Ena pomembnejših razlik med celicami belega in rjavega maščobnega tkiva je število mitohondrijev; teh imajo celice rjavega maščobnega tkiva bistveno več (rjave barve so zaradi mitohondrijev). Kemična energija, ki jo mitohondriji sproščajo v obliki toplote, nastaja med procesom razdruževanja oksidativne fosforilacije. Zaradi tega procesa razdruževanja, ki ga povzročajo t.i. razdruževalni proteini (UCP1), ki spreminjajo delovanje notranje membrane mitohondrijev, se energija, namesto da bi se shranila v obliki ATP, sprosti kot toplota.

Razdruževalne proteine uravnava tiroidni hormon trijodtironin (T3), ki v rjavem maščobnem tkivu nastaja iz tiroidnega hormona tiroksina (T4) s pomočjo encima dejodinaza tip 2. Tako lahko v telesu neodvisno od sistemske količine ščitničnih hormonov nastajajo povsem lokalizirana hipertiroidna področja.

Koncentracija razdruževalnih proteinov v mitohondrijih se spreminja kot odziv na dolgoročne spremembe potreb po termoregulaciji. To je tudi glavni mehanizem za spreminjanje termogenetske kapacitete v rjavem maščobnem tkivu. Koncentracija razdruževalnih proteinov se tako npr. poveča pri dolgotrajni izpostavljenosti mrazu in obratno, zmanjša kadar povečana proizvodnja toplote ni potrebna. Poleg tega, da se zaradi dolgotrajno povečanih potreb po termoregulaciji poveča količina razdruževalnih proteinov v mitohondrijih, se poveča tudi število mitohondrijev v celicah rjavega maščobnega tkiva.

Rjavo maščobno tkivo je izdatno ožiljeno in med močno termogenezo (npr. v mrazu) izredno dobro prekrvavljeno. Raziskave so pokazale, da je pri podganah, izpostavljenih mrazu, do 1/3 minutnega volumna srca usmerjenega proti rjavemu maščobnemu tkivu, kar omogoča, da je toplota hitro prenesena do centra telesa in tako ne pride do prekomernega padca centralne telesne temperature. Povečan pretok krvi hkrati zagotavlja tudi zadostno količino substratov (proste maščobne kisline, glukoza, kisik itd.) za termogenezo.

Bistvena razlika med celicami belega in rjavega maščobnega tkiva, ki je posledica števila mitohondrijev, je tudi v tem, kaj se zgodi z lipidi v celici; medtem, ko so lipidi v celicah belega maščobnega tkiva le shranjeni (v obliki ene maščobne kaplje), se v celicah rjavega maščobnega tkiva, kjer so prisotni v več manjših kapljicah, razgradijo do maščobnih kislin, ki služijo kot substrat za proizvodnjo toplote.

Hkrati so maščobne kisline v celicah rjavega maščobnega tkiva tudi signal za aktivacijo termogeneze. Stimulacija termogeneze se prične s sproščanjem noradrenalina iz simpatičnih živčnih vlaken, ki izdatno oživčujejo rjavo maščobno tkivo. V tkivu se noradrenalin veže na beta3-adrenoceptorje, kar sproži kaskado dogodkov, ki vodijo do aktivacije hormonsko občutljive lipaze in posledično lipolize.

Če odmislimo, da je pandemija debelosti pri ljudeh posledica slabega življenjskega sloga, ki vodi do neravnovesja med vnešeno in porabljeno energijo, in da je tako  najučinkovitejše in varno “zdravilo” za debelost že odkrito (manj jej, več gibaj), potem se ideja, da bi nekako uspeli povečati količino in spodbuditi aktivnost rjavega maščobnega tkiva, zdi izredno privlačna.

V drugem delu pa še o vplivu hormonov, povezanosti količine in aktivnosti rjavega maščobnega tkiva ter debelosti, in možnostih terapevtske manipulacije količine in in aktivnosti rjavega maščobnega tkiva.

Literatura

1. Stephens M, Ludgate M, Rees DA. Brown Fat and Obesity: The Next Big Thing? Clin Endocrinol, 2011; 74(6): 661 – 670.
2. Soumano K et al. Glucocorticoids inhibit the transcriptional response of the uncoupling protein 1 gene to adrenergic stimulation in a brown adipose cell line. Mol Cell Endocrinol, 2000; 165(1-2): 7 – 15.
3. Hansen JB, Kristiansen K. Regulatory circuits controlling white versus brown adipocyte differentiation. Biochem J, 2006; 398(2): 153 – 168.
4. Virtanen KA et al. Functional brown adipose tissue in healthy adults. N Engl J Med, 2009; 360(15): 1518 – 1525.
5. Kozak LP. Brown fat and the myth of diet-induced thermogenesis. Cell Metab, 2010; 11(4): 263 – 267.
6. Cannon B, Nedergaard J. Brown adipose tissue: function and physiological significance. Physiol Rev, 2004; 84(1): 277 – 359.
7. Cypess AM et al. Identification and importance of brown adipose tissue in adult humans. N Engl J Med, 2009; 360(15): 1509 – 1517.
8. Van Lichtenbelt Marken WD et al. Cold-activated brown adipose tissue in healthy men. N Engl J Med, 2009; 360(18): 1500 – 1508.
9. Timmons JA et al. Myogenic gene expression signature establishes that brown and white adipocytes originate from distinct cell lineages. Proc Natl Acad Sci U S A., 2007; 104(11): 4401–4406.
10. Saito M et al. High incidence of metabolically active brown tissue in healthy adult humans: effects of cold exposure and adiposity. Diabetes, 2009; 58(7): 1526 – 1531.
11. Endo T, Kobayashi T. Thyroid stimulating hormone receptor in brown adipose tissue is involved in the regulation of thermogenesis. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2008; 295(2): E514 – E518.