Odgovor celice na stres (OCNS 2. del)

V prvem delu članka Odgovor celice na stres je bila na kratko predstavljena zgodovina raziskav na to temo, tokrat pa še nekaj o mehanizmih delovanja stresnih proteinov in praktični uporabi stresnega odziva v medicini.

Stresni proteini vplivajo na malignost celic

Znansveniki, ki se ukvarjajo z rakom, so v začetku 80 let ugotavljali, kako virus okuži celico in povzroči raka. V primeru Rous sarkoma so ugotovili, da se encim, ki ga proizvaja virusni gen in vpliva na ostale proteine, ki regulirajo celično rast, pp60src, veže s proteinom HSP 90 in P50. Ko se pp60src v citoplazmi spoji s P50 in HSP 90, je encimsko neaktiven. Trio molekul se prenese na membrano, pri tem P50 in HSP 90 odpadeta in encim (vložen v membrani) postane aktiven. To pomeni, da lahko povzroči razvoj malignega stanja.

Vpliv stresnih proteinov na receptorje steroidnih hormonov

Nekatere raziskave so pokazale zvezo med HSP 90 in receptorji steroidnih hormonov. Steroidni hormoni sodelujejo pri pomembnih življenskih procesih: glukokortikoidi pomagajo preprečiti vnetje, imajo vlogo pri spolni diferenciaciji in razvoju.

Ko se steroidni receptor veže s steroidnim hormonom, postane receptor zmožen interakcije z DNA in oba lahko aktivirata ali preprečita izražanje določenih genov. V odsotnosti hormona se receptor poveže s celičnimi proteini, tudi s HSP 90 in to ga ohrani v neaktivni obliki. Torej HSP 90 tudi tukaj uravnava biološko aktivnost steroidnih receptorjev.

Realizacija praktične uporabe stresnega odziva

Pri pacientih, ki so doživeli srčni napad ali možgansko kap, je krvni obtok skozi srce in možgane ogrožen. To stanje imenujemo ishemija. Zaradi zmanjšanega pritoka kisika prizadet organ ne more ohraniti zadosten nivo ATP, zato nekateri nujni presnovni procesi ne morejo potekati. Ko se krvni pretok ponovno vzpostavi, je organ spet hitro prekrvavljen, kar je tudi lahko škodljivo. Velikokrat namreč nastanejo visoko reaktivni prosti radikali, ki lahko povzročijo dodatno škodo. Znanstveniki so opazovali stresni odgovor v obeh primerih (v srcu in možganih). Celice, ki producirajo več stresnih proteinov, imajo večje možnosti da preživijo. Torej lahko višji nivo stresnih proteinov poskrbi za dodatno zaščito poškodovanega tkiva oz. organa. Takšen pristop lahko npr. zmanjša poškodbe organa zaradi ishemije med kirurškim posegom ali pa ščiti izolirane organe namenjene transplantaciji.

Stresni proteini v imunologiji

Infekcijske bolezni, kot so tuberkuloza, malarija, gobavost, povzročajo bakterije ali parazitski organizmi. Stresni proteini, ki jih ti organizmi proizvajajo, so tarče, ki jih imunski sistem spozna in tako uniči napadalca.

Obstaja možnost, da stresne proteine različnih patogenov, ki jih producirajo v laboratorijih, uporabijo kot cepivo za preprečitev mikrobioloških infekcij.

Povezani z virusnimi proteini lahko stresni proteini mikroorganizmov zvišajo obrambo proti virusnim infekcijam.

Prisotnost protiteles proti stresnim proteinom mikroorganizmov je lahko koristna tudi v klinični diagnostiki. Bakterija Chlamidya trachomatis povzroča veliko bolezni, npr.: trahom (vzrok slepote), vnetja medeničnih organov (vzrok neplodnosti pri ženskah). Infekcija sproži nastanek protiteles proti bakterijskim antigenom, med katerimi so tudi stresni proteini. Takšen odgovor je lahko učinkovit in prepreči infekcijo ali pa je preveč agresiven in povzroči poškodbe okolnega tkiva (pri ponavljajočih infekcijah).

R.S.Stephenson (San Francisco) in njegovi sodelavci so opazovali ženske z ekstrauterino nosečnostjo. 80% teh žensk je imelo zvišan nivo protiteles proti stresnim proteinom Chlamydie. Merjenje protiteles pomaga ugotoviti riziko ekstrauterine nosečnosti.

Stresni proteini vplivajo na avtoimuna obolenja, npr. revmatoidni artritis, sistemski lupus eritromatozus. Večina teh bolezni nastane, če se imunski sistem obrne proti antigenom v zdravem tkivu. Pri teh boleznih so opazili protitelesa proti lastnim stresnim proteinom pacienta. To pomaga tako pri diagnostiki kot tudi pri zdravljenju.

Kasnejše raziskave so pokazale, da je HSP 70 po strukturi in funkciji nenavadno podoben histokompatibilnim proteinom. Don C. Willey (Harward) je določil tridimenzionalno strukturo histokompatibilnih proteinov prvega razreda. Imajo žep ali brazdo, ki se lahko veže z različnimi antigenskimi peptidi. Računalniški model je pokazal, da ima tudi HSP 70 podobno strukturo s predelom, na katerega se lahko veže peptid.Prav tako nekaj genov, ki kodirajo HSP 70, leži blizu genov za histokompatibilne proteine.

Vsa opazovanja torej kažejo, da so stresni proteini celostna komponenta imunskega sistema.

Zdravljenje raka

Odziv celice na stres je lahko koristen pri zdravljenju raka. Tumorji so bolj občutljivi na povišanje temperature kot normalna tkiva in ta lastnost je lahko potencialna možnost zdravljenja.

Lahko pa je odziv na stres tudi ovira, saj se pri terapiji sproščajo v celici stresni proteini, ki dajejo tumorski celici dodatno zaščito. Tako lahko tumor postane tudi odpornejši.

Uporaba v toksilogiji

Sprememba nivoja stresnih proteinov, predvsem tistih, ki nastanejo v prizadetih celicah, je lahko koristna pri določitvi strupenosti zdravil, kozmetike ipd.

S tehnologijo rekombinantne DNA so raziskovalci dobili linijo celic, ki naj bi bila zaslon za biološka tveganja. DNA v teh celicah, ki nadzoruje aktivnost genov za proteine, je povezana z genom, ki kodira encim na primer beta – galaktozidaza.Če pride do metaboličnega šoka, pri katerem naraste nivo stresnih proteinov, tvorijo celice tudi ta reporterski encim, ki ga je lahko odkriti. Količina beta – galaktozidaze se lahko meri s kemičnim substratom. Če je reporterski encim prisoten, se celica obarva modro po dokazovanju. Intenziteta barve je odvisna od koncentracije encima.

Onesnaževalci okolja povzročajo stresni odziv

Veliko onesnaževalcev okolja povzroča stresni odgovor. Znanstveniki so razvili transgenetsko glisto, kjer je gen reporter za beta – galaktozidazo pod kontrolo promotorja za stresne proteine. Če to glisto izpostavijo različnim onesnaževalcem okolja, se izrazi reporterski encim in se ob dokazovanju obarva modro.

Še pred tridesetimi leti so mislili, da je odziv celice na stres posebnost pri sadni muhi. Danes vemo, da stresni proteini sodelujejo pri bistvenih celičnih procesih in da je možna njihova uporaba na raznih področjih medicine, toksikologije itd. Kljub temu je razumevanje stresnih proteinov še vedno nepopolno.